Mieskuoro Kuopio-Kvartetin alkusävelet kiirivät ilmoille syksyllä 1949, kun yhdeksän miehen ryhmä kvartettilaulusta kiinnostuneita miehiä kokoontui harjoittelemaan mieskuorolauluja omaksi ja kotiensa iloksi. Tämän kotikvartetin johtajaksi lupautui opettaja Väinö Sihvonen.
Yleisradion paikallisohjelmat tarvitsivat tuohon aikaan uusia esiintyjiä suoriin lähetyksiinsä. Syntyi monivuotinen yhteistyösopimus, jonka perusteella ensimmäinen esiintyminen tapahtui Kuopion paikallisohjelmassa 21.5.1950. Kuorolle annettiin nimeksi Kuopion Radiokvartetti. Muutaman vuoden kuluttua radioesiintymiset kuitenkin vähenivät ja 16.2.1954 jätettiin rekisteröintianomus, jolla kuoro sai uudeksi nimekseen Kuopio Kvartetti ry.
Pertti Rusasen mittavalla johtajakaudella, joka alkoi vuonna 1974, kuoron laulajamäärä kasvoi kuudestatoista laulajasta lähes neljänkymmenen laulajan mieskuoroksi. Tämän vuoksi kuoron nimi muutettiin 22.5.1978 sen nykyiseksi viralliseksi nimeksi Mieskuoro Kuopio-Kvartetti ry. Vaikka kvartetti-nimitys tuntuikin vähäiseltä noin suurelle kuorolle, haluttiin se säilyttää perustamishistoriansa vuoksi nimen yhteydessä. Pertti Rusasen johtajakausi, joka on ylivoimaisesti pisin kuoron historiassa, kesti vuoteen 1997 eli 23 vuotta. Muita taiteellisia johtajia ovat olleet Jorma Kiira 1952-60, Teuvo Puronpää 1965-73; Heikki Ritvanen 1997-2007; Juha Hilander 2008-2012 ja Pertti Malinen 2013; Anna Pöyhönen (Kosola) 2014-2017 ja Pekka Kilpeläinen 2017-2018. Nykyinen taiteellinen johtaja Jaana Turunen aloitti kuoron peräsimessä toukokuussa 2018.
Koko toimintansa ajan kuoro on konsertoinut aktiivisesti kotikaupungissaan, lähimaakunnissa ja ulkomailla. Perinteisiksi ovat muodostuneet joulunajan konsertit Kuopion tuomiokirkossa ja naapurikuntien kirkoissa ja konserttitiloissa. Keväisin on Mieskuoro Kuopio-Kvartetti ilahduttanut yleisöään lauluillaan eri paikoissa joko toivekonsertein tai perinteisillä konserteillaan tuoden solisteiksi kuopiolaisten taitajien lisäksi kansainvälisiä huippujamme kuten Jaakko Ryhäsen ja Jorma Hynnisen. Yhteistyö Kuopion kaupungin ja kaupunginorkesterin kanssa on yhdistänyt kuoron moniin mittaviin projekteihin Musiikkikeskuksella sekä kummikaupungeissa ulkomailla.
Kuoro on konsertoinut useissa Euroopan ystävyyskaupungeissa sekä USA:ssa ja Kanadassa. Ulko-maanmatkoja on suuntautunut myös muihin kuin ystävyyskaupunkeihin ja yhteistyötä on ollut myös ulkomaisten musiikkiyhdistysten kanssa.
Mieskuoro Kuopio-Kvartetti on osallistunut vuosikymmenien varrella SULASOLin kuorokilpailuihin ja yhtyelaulukilpailuihin. Parhaat saavutukset näissä ovat olleet vuonna 1987 kolmas tila A-sarjassa Oulussa ja Velemut-kvartetin voitto Mieskuoroliiton serenadikilpailun B-sarjassa Tampereella 2009.
Kuoro on julkaissut kuusi äänilevyä.